Referat  am  8.2.14 im Autohof  Kirchberg :   Meine Frage für das heutige Thema war: warum geht es nicht jedem Patienten besser und welche Hirnstrukturen und Regelkreise  sind  an diesem Therapieversagen beteiligt ?  Deshalb der Titel heute   – Hirnstruktur – Hirnfunktion und Therapieversagen bei OSAS: Bild  10:  Grundlage  für dieses Referat  ist eine Medline Recherche (d.h. eine Suche in der offenen amerikanischen Medizindatenbank )  (wie viele Artikel  im Dt. Ärzteblatt)  mit Suchbegriffen:. „Sleep apnea”   “brain structure”  -   oder chronic intermittent hypoxia + X  z.B.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23723023

NLM:  National  Library  of  medicin:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed   The National Library of Medicine (NLM), on the campus of NIH in Bethesda, Maryland, is the world's largest medical library , it has been a center of information innovation since its founding in 1836. The world’s largest biomedical library, NLM maintains and makes available a vast print collection and produces electronic information resources on a wide range of topics that are searched billions of times each year by millions of people around the globe. Träger: “ National institute  of  health”  NIH is the nation’s medical research agency supporting scientific studies that turn discovery into health.  http://www.nih.gov/   Regierung  (gov.)

BILD 11  MRT  :  Neue Techniken  Erlauben neue  Erkenntnisse:  neue Zugangswege.      (Bild 1-10  entsprechen der Einleitung ) 
Kernspintomographie:  z.B. T2 Darstellung von Entzündungsherden bei der MS:  black holes. Erklärung von Voxel basierter Morphometrie im MRT . 
Man hat schon vor einigen Jahren über Strukturfolgen  und Gedächtnisstörungen bei unbehandelter Schlafapnoe  gelesen.  (QUELLE 6)   Zwischenzeitlich wurden neue Methoden entwickelt, die das Verständnis von Hirnfunktionen und  Hirnstruktur verbessern: wie diese:  BILD 11   Lokalisierbare Veränderungen..z.B. MRT  (NMR)  bei MS.  T2 und T1  Neuere Rechenmodelle  ermöglichen eine Annäherungsberechtung  für  das Volumen  bestimmter  Hirnregionen..  (VOLUMETRIE)  (Quelle 6)   . Ich hätte mir  so etwas gewünscht  wie ein Funktionsschaubild  Parkinson z.B.  (BILD 12) ..  Für das Schlafapnoesyndrom findet man keine so stark lokalisatorischen Besonderheiten sondern mehr ein Rasenmäherpinzip: 

BILD  13: ANATOMIE.  dabei wurde gefunden, dass eine Vielzahl von stark  durchbluteten Geweben von der intermittierenden Hypoxie betroffen sind :   in einer schon alten Studie von 2002 aus China wurden volumetrische Defizite im frontalen und parietalen Cortex (Planung Exekutive) in der temporalen  Region, dem Hippocampus  (Gedächtnis) dem vorderen Gyrus Cinguli, (Bewertung Aufmerksamkeit)  und dem Kleinhirn festgestellt.  Wichtig ist : es gibt auch Zelluntergänge  als  Folge  des therapieresistenten Schlafapnoesyndroms  im Bereich der medullären Kreislaufzentren und im Hirnstamm, wo die Motorik der Schlundmuskulatur gesteuert wird.. Zelluntergänge im Hippocampus, cornu Ammonis , tragen selbst bei Kindern mit Polypen zur kognitiven Einschränkung bei. Selbst  bei bei Kindern zeigt sich ein möglicher Zusammenhang mit dem Noradrenalindefizit in der Hirnrinde:  d.h.  eine induzierte  ADS Aufmerksamkeitsdefizitstörung bei Kindern mit Polypen, und OSAS .  Diese haben oft  Lernschwierigkeiten, kognitive Schwierigkeiten  sind die FOLGE,  selbst diese Veränderungen bei Kindern sind nur teilweise reversibel: (Quelle 6) Die Lokalisation ist breit gefächert, alle Regionen mit hohem O2 Bedarf, wie das limbische System  (Stimmungsregulation) und der anteriore Gyrus cinguli  (Auswahl  dessen, was wichtig ist  (Psychoseentstehung) sind betroffen.  Auch die Gefäßfunktion ist bei intermittierendem Sauerstoffmangel in der Folge geschädigt. Das MRT zeigt heute unter Forschungsbedingungen beliebig oft wiederholbar den Perfusionszustand   ..(BILD 14 Perfusionszustand)  und den Funktionszustand im lebenden Menschen:  Erklärung:  weil vermehrte Hirnaktivität  mit vermehrter Durchblutung  einhergeht.. Dies ist  technisch darstellbar, weil sich im roten Blutkörperchen Eisen befindet.:  (im paramagnetisch Eisendetktierenden f-MRT lässt sich dies im Sinne einer Funktionsmarkierenden  Farbskalierung  benutzen  (Bild  15 fMRT) 
Alternativ kann Hirnaktivität  bzgl. radioaktiv  markierter Glucose im PET  (positronen Emissions Tomographie dargestellt  werden: ( BILD  16  ) . Auch diese  Bildgebung sagt also etwas aus über die Funktion aus. Erst spät  kommt  es zu Strukturveränderungen, wobei das Bild im Beispiel  einen extremen Endzustand  zeigt,  das Problem ist die Erkennung von Funktionsstörungen im Anfangstadium.   Zusammenfassend:  Beim Schlafapnoesyndrom zeigen die Scans zeigen eine  teilweise,   aber nicht vollständige Wiederherstellung der Funktionparameter nach nCPAP Therapie!  – Therapieresistenz durch bleibende Zellschäden.

WARUM  IST  DAS  SO ?  Es gibt ein Tiermodell fürs Schlafapnoesyndrom: ( Bild 17 ) Die künstliche chronisch intermittierende Hypoxie. Stickstoffmehrangereicherte Atmosphäre als Modell für intermittierenden Sauerstoffmangel:. Je nach AHI  und Schwere.

Fast alle weiteren Erkenntnisse wurden an diesem Tiermodell gewonnen:.  (BILD  18)  Folgen chronisch intermittierende Hypoxie.  Schädigung stark durchblututer, d.h. energieabhängiger Gewebe:. Hippocampus:  Gedächtnisspeicherung und Abruf,  Gyrus cinguli  Eingangskontrolle von Reizen  und Aufmerksamkeit,  Mittelhirn,  Frontale und Parietale Hirnrinde.. Kognitive und z.b. exekutiv  planerische  Hirnzentren:.  Hirnstamm:. (Bild 19 Physiologie der Vigilanz)  Aktivierendes Reticuläres System, Das aktivierende reticuläre System wirkt  in Zusammenarbeit mit dem Thalamus,    und dem Hypothalamus, der das Pendelgleichgewicht  zwischen Schlaf und Hellbewusstsein regelt,  aktivierend  auf die Hirnrinde.   Der Hypothalamus  ist für die biologischen Rhythmen, und die Schlaf Wach Regulation verantwortlich.  (BILD 20 ANATOMIE  Hirnstamm)  Im Hirnstamm Formatio reticularis finden sich wichtige Stellglieder für die Blutdruckregulation, den Tonus  der Schlundmuskulatur IX,  den Schluckakt IX,X,XI,

Beim zentralen Schlafapnoesyndrom werden ursächlich primäre Schädigungen des Nucleus tractus solitarii  einer zentralen Schaltstelle für Afferenzen (neurologische Zuflüsse) aus dem N. Vagus, damit aus dem oberen Atemwegstrakt,  und Gastrointestinaltrakt, Der Lunge und den Druckrezeptoren aus den Glomuskörperchen, sowie der Niere angenommen.  (BILD 20 )  Diesem Bereich benachbart liegt auch in der Formatio reticularis  der Druckrezeptor zur Blutdrucksteuerung und der Chemorezeptor für die Messung der Atemgasen.  Und Stellglieder für Muskeltonus Hirnnervenkerne (z.B. Pseudo/ Bulbärparalyse)  der Atem und Schlundmuskulatur, sind in diesem Beriech.   (ANATOMIE 20)

Therapieresistenz  und Hirnstruktur roger !   Hirnfunktion (Bild 21)  Mechanismen:

Der Tierversuch ermöglicht nun mehr die Analyse der biochemischen Mechanismen der Zellschädigung :  da ist zum einen die Stressaktivierung durch Sauerstoffmangel über die Hormonachse der Hirnanhangdrüse Nebennierenrinde, produziert Adrenalin und Cortisol. Cortisol  hat auch Wirkungen auf das Blutzuckersystem, aktiviert die Blutzucker  (Bild 22 ) Rückgewinnung aus der Leber.  Bedingt eine Stammfettsucht.   Adrenalin induziert  über die Blutdruckschädigung  chronische Endothelschäden. (Gefäßinnenhaut )  (Bild 21 ) : (Bild 23J)   Über Sauerstoffmangel wird  das NO System aktiviert: Nitrate (Nitroglycerin Spray)  setzen NO. Frei.. Durch das nitric oxid synthetase System kontrolliert der Körper die Gefäßweite Im Übermass produziert  NO  wiederum Zellschäden  durch die Induktion  Endothelzellschadens  und verursacht Blutdruckabfälle  (Schock)  im Fall einer O2 mangelsituation. Sauerstoffmangel erzeugt Zelluntergänge, diese lösen eine sekundäre Entzündung  „eine Neuroinflammation  „ (Bild 24)   . Nicht dargestellt  zusätzlich Schädigung des Inneren Mileus.: kein Bild  für  MR-Spektroskopie:    Anreicherung  Funktionsdefekter NAA Marker: Gewebsschäden  Versuch einer Schadensreparatur . Diese ist nur gering im Nervensystem  ausgebildet:. Aussprossen eines peripheren verletzen Nerven  1mm/Tag.

Bild 25  Neurodegeneration. 

Ein Reparaturprotein das Beta Amyloid  Precursor  Protein wird  unter Schadbedingungen falsch gespalten  und aggregiert sich extrazellulär  zu den Alzheimer Plaques, diese sind aber eigentlich nicht ausschlaggebend.  Der  Stofftransport in den bis zu 1 m langen Zellausläufern  (Ischiadicusnerv z.B. )   ist das Problem:    Intrazellulär  gibt  es Mikrotubulischäden:. Tau Protein Eiweisse , die den Stofftransport energieabhänigig wie ein Förderband bewerkstelligen, werden geschädigt  und die Neurodegeneration   Funktionstod  auf Raten wird begünstigt.  Beginnt  wie in vertrockneneden Pflanzenspitzen Polyneuropathie  und  Schlafapnoe:  a.) ursächlich. B.)  als Folge zusammen damit werden Mechanismen der Rückmeldung..  und  Feedback z.B.  in die Blutdruck Regelglieder geschädigt.:  RR steigt.
(Bild 26 fraktionale Anisotropie)  FASERVERBINDUNGEN  :  Ein weiteres Verfahren der Kernspintomographie ist die Messung der fractionalen Anisotropy (FA)  ergibt eine Aussage über den Verlauf und die Aktivität von Faserverbindungen im Gehirn.  Beim OSAS  verändern sich die Faserverbindungen,  durch die verminderte Funktion der Mikrotubuli:.  Es waren waren Fasern des limbischen Systems  (BILD 27 Emotionale Funktion des Hirnstamms)  betroffen, was die gleichzeitige Erhöhung der psychischen Angstbereitschaft und Depressionsneigung bei Schlafapnoe Patienten erklären kann. (Quelle 6)  Ausserdem  liegen im Hirnstamm wichtige Zentren  des Belohnungssystems:  mit Dopamin und Noradrenalin sowie der Endophine:. Depression wird begünstigt.    Bild 28  Stress, Blutdruck und  BZ:

Depression hat aber wieder mit einer Stressentkopplung und erhöhung von Neurohormonen zu tun,  die Gewichtszunahme bedingen.. Vermutlich liegt hier wieder ein Teufelskreis vor.

ZUSAMMENFASSUNG:.  Physiologie  des OSAS.. I  Ursachen und (BILD  29 )

Letztendlich  hat sich bei der  Rechereche herausgestellt, dass intermittierende nächtliche Sauerstoffmangelzustände (lateinisch intermittierende Hypoxie) – als  Tiermodell für das Schlafapnoesyndrom  durch eine kontrollierte schlechte Beatmung   verschiedene Funktionsstörungen verantwortlich sind, die sich teilweise   unmittelbar funktionell, aber auch in der der Folge als Strukturschädigung  auswirken:    FOLGEN:  (BILD 30 Tabelle) 
1.  Aktivierung des sympathischen Nervensystems . (Durch Sauerstoffmangel- Gefäß und cardiologische Toxizität) (Adrenalinspiegel erhöht  sich)  2. Chemorezeptor im Hirnstamm regelt  die Basisfunktionen der Atmung  über die Messung der Sauerstoff und CO2    3.) Partialdrucke im Ncl. Tractus solitarii und der Formatio reticularis des Hirnstamms,  abhängig von CRP und Entzündung  3.)  Veränderungen der Nervenleitung selbst bei Polyneuropathie, mit Einfluss auf die stell Glieder: Chemosensitivität und Muskelrelaxation)  Beispiel  sind mehrere Patienten mit  Charcot Marie Tooth (einer häufigen, erblichen Polyneuropathie)  Erkrankung, die ausnahmslos unter OSAS  leiden.   4. oxidativer Stress: (Veränderungen der Zelle selbst durch die Sauerstoffmangelzustände)  (durch Nicotinamid Adenin Dinucleotid Phosphat  (NADPH) – Oxidase Isoform 2  und im NO System :   5.)   und hierdurch bedingte Entzündungsprozesse (neuroinflammation),  die sowohl eine 6.)   direkte Nervenzellschädigung (Neurodegeneration- Apoptose)  als auch die 7.) Gefäßschädigung durch Entzündungsprozesse  betreffen. In einer Arbeit wurde gezeigt, dass die 8.) betaamyloid und Tauablagerungen, also die Stoffe, die eine Alzheimer Demenz  auslösen,  aufgrund des intermittierenden Sauerstoffmangels ansteigen.   Das heißt Schlafapnoe hat etwas mit dem Risiko einer Demenz zu tun. Dies entspricht auch der bekannten Rolle von kognitiver Einbuße, Gedächtnisstörungen, Verminderung der Exekutivfunktion und des Gedächtnisses bei schwerem OSAS.  Zusammenfassung Zusammenfassung:

 In Nagern ist intermittierende Hypoxie assoziiert mit neuropsychologische Defiziten und Verhaltensstörungen, die durch eine erhöhten Zell und Zellausläufer-Untergang Neuro-Inflammation, Schädigung der Gefäßinnenwand, Blutdruckdysregulation und Schädigung des inneren Mileus  bedingt  sind. Schön wäre es zu einer Funktionsanatomie zukommen, wie sie zum Beispiel  für den M. Parkinson  bekannt ist:. Der Versuch ähnliches für das OSAS  darzustellen war,  ist  leider komplizierter als ich dachte:   im Prinzip überschneiden sich Ursachen und Folgen der cerebralen Funktionsstörung.  Die Krankheitsmechanismen des  OSAS  hat  viel  mit der der „Maschinensprache“ des Körpers  zu tun (anthropos. Ätherleib) dem BIOS,         Durch MRS (Magnetresonanzspektroskopie) als Messmethode beim lebenden Tiere oder Menschen :  NAA  ist ein Marker  für gestörten Hirnstoffwechsel:  NAA reguliert den Wasser und Säure Basen Haushalt im Gehirn  und gilt als neuronaler Marker  des intakten neuronalen Stoffwechsels Beteiligte Zellen sind Neuronen, Astrozyten, und Oligodendrozyten.  NAA garantiert  den funktionserhaltenden  Stoffwechsel,  Dabei wurde festgestellt, dass nach sechs Monaten nCPAP Therapie der erhöhte NAA Spiegel nicht absank - selbst bei Kindern. 
 

Neuroprotektion. 

Siehe Text auf dem DIA  Ursachen  des Schlafapnoesyndroms und Bild:   Ergänzung: 

9) Schutzfaktoren:   (Quelle 05)   Festgestellt wurde ein Schutzfaktor Erythropoetin, (EPO) das Hormon der tour de france,  das als endogener Neuroprotector wirkt. (05)  D.h.  ein regelmäßiger Bergurlaub  in 2500 m Höhe  wäre für alle beteilgten förderlich:.  Elektropoetin wird ausgeschüttet in großen Höhen und bei Sauerstoffmangel,  um die Nachbildung der roten Blutzellen in Gang zu setzen. Darüber hinaus hat es Schutzwirkungen auf Sauerstoffmangel. Hergestellt wird das Hormon unter anderem von Astrozyten (Stütz-Funktionszellen)  und Neuronen des Zentralnervensystems. Weitere Faktoren die die Erythropoetinbildung fördern, sind Desferrioxamin, ein Chelatbildner ,  CoCl₂ oder und   Cycloheximide , vermindert wird die Bildung durchH2O2.. Tee TRINKEN  Schutzwirkung  haben auch Catechin Polyphenole  aus dem grünen Tee  (GTP) im Modell der intermittierenden Hypoxie.  Und Melatonin, das die Superoxid dismutase  Aktivität vermindert und die Apoptose im Hippocampus  vermindert (durch Verminderung des proapoptotischen Proeins BAX B-cell Lymphoma assoziiertes X Protein und erhöhung  des anti-apoptotischen  Faktors  BCL-2

NOCHMALS  Zurück  auf WAS  HAT  PSYCHIATRIE  mit  SCHLAFAPNOE zu tun?  (Bild 31)

9.)  bei O2 Mangel wird auch Glutamat  als Schutzfaktor  ausgeschüttet,  dieses hat aber in hohe Dosen eine Anregung im Gyrus cinguli zu Folge, dieser wird Hyperaktiv.

Bild 32:  Multiple Choice:  Psychiatrische Krankheiten als Folge von O2 Mangel: 

Bild 33 Physiologie  III  Neurotransmitter  werden  durch die Chronisch intermittierende Hypoxie verändert.
Bild  34:  Physiologie  IV:  Neurohormone,  Müdigkeit  und Appetitt

D.h.  Schlafapnoe hat etwas mit Diabetes, Übergewicht und metabolischen Syndrom zu tun.  (Bild  35  Regelung  der Appettitregulation.  Auch über Grelin:  Psychische Wirkungen von essen:   Auch diese sind teilweise genetisch, teilweise auch durch abweichende Lebensgewohnheiten im Vergleich zur tausendjährigen Vergangenheit bedingt. Essen zur Stressverarbeitung!

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